Антиагреганты (Сергей Александров)
Доброго дня, уважаемые читатели!
Сегодня выкладываю для вас краткий доклинический фармакологический обзор препаратов, объединенных в группу антиагрегантов.
Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов.
Область их применения в клинической практике — предупреждение образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда.
Итак, антиагреганты нарушают агрегацию тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов является первой стадией процесса тромбообразования.
Рассмотрим процесс агрегации тромбоцитов чуть более внимательно.
На месте повреждения, например нарушения целостности эндотелия сосуда, происходит адгезия (прилипание непосредственно к месту повреждения) тромбоцитов.
Процесс идет за счет активного взаимодействия тромбоцита с коллагеном базальной мембраны при помощи тромбоцитарного рецептора – гликопротеина 1а (Gp1a), чувствительного к коллагену.
Другой причиной адгезии тромбоцитов является гликопротеин клеток эндотелия и субэндотелиальной соединительной ткани – фактор Фон Виллибранда (VWF), представляющий собой белок из 2050 аминокислотных остатков, который связывается через домен А1 со специфическим рецептором тромбоцитов – гликопротеином 1b (Gp1b), а через домен А3 — с коллагеном.
После адгезии тромбоцитов, необходима их активация, выражающаяся в изменении конформации гликопротеина 2b/3a (Gp2b/3a, фибриноген связывающего белка) на поверхности тромбоцитов, которая ведет к связыванию тромбоцитов нитями фибриногена, посредством Gp2b/3a, и к образованию первичного, так называемого белого тромбоцитарного тромба.
Изменение конформации Gp2b/3a происходит после активации рецептора адгезии Gp1a через усиление синтеза тромбоксана А2 (ТхА2) посредством повышения активности фермента Циклооксигеназы первого типа (ЦОГ1).
На поверхности тромбоцитов есть специфические рецепторы к ТхА2 – тромбоксановые рецепторы. Они под действием ТхА2, активируют G белок (Гуанидиннуклеотидсвязывающие регуляторные белки, или G– белки, ответственны за передачу сигналов множества гормонов или нейромедиаторов к разнообразным мишеням клетки), а конкретно, — Gq белок, что приводит к повышению образования инозитол – 3 – фосфата (ИФ3) и увеличивает концентрацию Са2+ в тромбоците, приводя к изменению конформации Gp2b/3a и активации агрегации тромбоцитов.
В противовес ТхА2, синтезируемый при помощи ЦОГ2 простациклин (PgI2), воздействуя на простагландиновые рецепторы (PR) и задействуя Gs белок, активирует аденилатциклазу (АЦ), что приводит к увеличению концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и уменьшению концентрации Са2+, таким образом препятствуя активации Gp2b/3a и нарушая процесс агрегации тромбоцитов.
Читать еще статьи автора: Антикоагулянты (Сергей Александров)
Еще одно вещество, при помощи которого может быть активирован тромбоцит – аденозиндифосфат (АДФ), которое имеет свои рецепторы на поверхности тромбоцита. Рецепторы носят название пуринергических (P2Y12). Они связаны с Gi белком, который угнетает активность аденилатциклазы (АЦ).
Ативация Gp2b/3a может осуществляться за счет рецепторов тромбина – протеинкиназактивируемые рецепторы (PAR).
Исходя из знания механизма агрегации тромбоцитов, можно выделить мишени, воздействие на которые позволит получить антиагрегантный эффект.
В первую очередь – это высокоселективные ингибиторы ЦОГ1.
К этой группе препаратов относится ацетилсалициловая кислота (АСК) в малой дозировке – 75 мг в сутки.
Селективно ингибируя ЦОГ1 АСК подавляет синтез ТхА2, не воздействуя на PgI2, что приводит к нарушению активации Gp2b/3a и подавлению агрегации тромбоцитов.
Из побочных эффектов – основные при приеме малых доз АСК:
- Кровотечения, связанные с антиагрегантным действием препарата
- Ульцерогенный эффект, связанный с нарушением протекции желудка из за подавления синтеза PgE2, для уменьшения негативного действия рекомендуется применять АСК в кишечнорастворимой оболочке
- Синдром Рэя. Более подробно в статье, посвященной НПВС
Вторая группа – это антагонисты пуринергических рецепторов.
Представитель этой группы – препарат Клопидогрел. Торговые названия – Плавикс, Зилт, Плагрил, Клопидекс.
Блокируя P2Y12, клопидогрел ингибирует проагрегантное действие АДФ и нарушает активацию Gp2b/3a. Клопидогрел является эквивалентной заменой АСК.
Побочные эффекты препарата клопидогрел:
- Кровотечения
- Тромбоцитопения
- Как следствие и осложнение тромбоцитопении – тромбоцитопеническая пурпура
Третья группа – ингибиторы фосфодиэстеразы.
Представляет эту группу препарат Дипиридамол. Торговые названия – Курантил, Персантин, Саномил-Сановель.
Ингибируя ФДЭ, дипиридамол блокирует разрушение активного цАМФ до неактивного 5-АМФ, обеспечивая высокий уровень цАМФ в тромбоците, блокировку накопления Са2+ и нарушению активации Gp2b/3a.
Дипиридамол не является самостоятельным антиагрегантом, не является адекватной заменой АСК и клопидогрела, используется в сочетании с ними, усиливая их эффект
Побочные эффекты дипиридамола:
- Кровотечения
- Нарушения сердечного ритма (тахикардия, брадикардия, экстрасистолия)
Заключительная, четвертая группа – блокаторы непосредственно Gp2b/3a.
Представители: препарат Тирофибан, препарат Абциксимаб. Торговое название абциксимаба – РеоПро.
Препараты блокируют Gp2b/3a, таким образом нарушая агрегацию тромбоцитов. Препараты представляют собой внутривенные инфузионные растворы.
Побочные эффекты препаратов данной группы:
- Кровотечения
- Тромбоцитопения
Здоровья, Знаний и Успеха!
С уважением, Сергей Александров.