Антикоагулянты (Сергей Александров)
В очередной раз, доброго и продуктивного дня, уважаемые читатели!
В этой обзорной статье хочу разобрать базисную фармакологию препаратов Антикоагулянтов (Ак), разбавив свой обзор малой толикой клинической лирики…
Антикоагулянты, как и Антиагреганты (о которых речь уже шла более подробно), входят в большую фармакологическую группу – Гематотропные средства.
Антикоагулянты тормозят образование нитей фибрина, препятствуя тромбообразованию, замедляют или прекращают рост уже возникших тромбов, усиливают воздействие эндогенных тромболитических факторов (ферментов) на тромбы.
Препараты группы Антикоагулянтов можно разделить на два лагеря:
- Ак прямого действия – действуя в крови, блокируют активные факторы свертывания крови
- Ак непрямого действия – нарушают синтез неактивных факторов свертывания крови
Антикоагулянты прямого действия делятся по способу введения в организм на Парентеральные и Пероральные.
К парентеральным Ак прямого действия относятся:
- Гепарины: Высокомолекулярные – Гепарин Na и Гепарин Са и Низкомолекулярные – Нандропарин Са, Парнапарин Na, Эноксапарин Na (Клексан), Цертопарин Na, Далтепарин Na (Фрагмин), Ревипарин Na
- Ингибиторы Ха фактора свертываемости крови – Фондапаринукс Na (Арикстра)
К пероральным Ак прямого действия относятся:
- Ингибиторы Ха фактора – Ривароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Элевикс)
- Ингибиторы IIа фактора – Дабигатрана этексилат (Прадакса)
К препаратам Ак непрямого действия относятся антагонисты витамина К – производные Кумарина – Варфарин, Аценокумарол (Синкумар), Фениндион (Фенилин).
Для понимания механизмов действия Ак, необходимо освежить в памяти сам процесс гемокоагуляции и, так как, место приложения сил Ак – это сами факторы свертывания крови, то полезно будет вспомнить и их…
Сейчас приготовьтесь… будет много факторов и римских цифр )))
Перечисление идет по принципу:
Фактор. Синоним. Функция активной формы.
I .Фибриноген. Образует фибриновый гель
- Протромбин. Активирует фибриноген (сериновая протеаза)
III. Тканевой тромбопластин. Стимулирует активацию ф VII (внешний путь; белок-субстрат)
- Ионы кальция. Необходимы для взаимодействия факторов свертывания с фосфолипидной поверхностью
Проалекрин. Стимулирует активацию ф II (белок-субстрат)
VII. Проконвертин. Активирует ф Х (сериновая протеаза)
VIII. Антигемофильный фактор А. Стимулирует активацию ф Х (белок-субстрат)
- Антигемофильный фактор В. Стимулирует ф Х (сериновая протеаза)
Х. Фактор Стюарта-Прауэра. Активирует ф II (сериновая протеаза)
- Предшественник плазменного тромбопластина. Активирует ф IX (сериновая протеаза)
XII. Фактор Хагемана. Активирует ф XI (сериновая протеаза)
XIII. Фибринстабилизирующий фактор. Стабилизирует фибриновую сеть (трансглутаминаза)
XIV. Прекалликреин. (фактор Флетчера) Активация плазминогена
- Кининоген — высокомолелекулярный
(фактор Фитцджеральда – Фложе). Фактор контактной активации
Протеин С. Инактивация активированных факторов Vи XIII
Фактор Виллебранда. Опосредует связывание тромбоцитов с субэндотелием.
Теперь более подробно о самом механизме свертывания крови.
В организме человека существуют два пути гемокоагуляции:
- Внутренний – запускается эндогенными факторами, которые циркулируют в крови
- Внешний путь – запускается тканевым фактором, который в норме в крови не присутствует и обнаруживается при повреждении эндотелия или гладкомышечных клеток сосудов
Внутренний путь начинается с образования комплекса из плазменного прекалликреина, высокомолекулярного кининогена и XII фактора, это приводит к превращению прекалликреина в калликреин и активации XII фактора.
XIIа фактор – сериновая протеаза, взаимодействуя с XI фактором, активирует его.
XIа фактор, взаимодействует с IX фактором и Са2+, активирует IX фактор.
IXа фактор, совместно с VIIа фактором и Са2+, активирует Х фактор.
Ха фактор, вместе с а фактором и Са2+, активирует Протромбин, превращая его в Тромбин.
Тромбин, в свою очередь, воздействует на Фибриноген, превращая его в Фибрин, который полимеризуясь, образует фибриновые нити тромба.
Внешний путь начинается с выделения тканевого тромбопластина или IIIфактора. III фактор стимулирует активацию VII фактора – проконвертина.
В свою очередь, VIIа фактор активирует Х фактор, что, как было написано выше, в конечном счете, приводит к образованию фибриновых нитей.
Теперь обратим свое внимание на протеин С.
В активном состоянии он является эндогенным антикоагулянтом, инактивируя Vа фактор и, так же, инактивируя VIIIа фактор, являясь их блокатором.
Теперь о механизмах действия и местах приложения сил антикоагулянтов.
Механизм действия Гепаринов заключается в их способности связываться с антитромбином III, меняя его конформацию и усиливая его блокирующее действие на IXа фактор, IIа фактор и, непосредственно, на Ха фактор.
Причем, стоит учесть, что хотя устойчивость связи с Ха факторм у комплекса высокомолекулярного и низкомолекулярного гепарина — антитромбина одинакова, то устойчивость связи комплекса высокомолекулярного гепарина – антитромбина с тромбином выше, нежели у комплекса низкомолекулярного гепарина – антитромбина. Благодаря этому высокомолекулярный гепарин будет проявлять более выраженные и сильные свойства антикоагулянта по сравнению с низкомолекулярным гепарином.
Действие ингибиторов Ха фактора и IIа фактора заключается в их прямом или опосредованном ингибировании своих факторов свертывания крови.
Фондапаринукс (Арикстра), связываясь подобно гепаринам, с антитромбиномIII, будет усиливать ингибирующее действие последнего на Ха фактор.
Ривароксабан (Ксарелто), является высокоселективным прямым ингибитором Ха фактора.
Апиксабан (Элевикс) напрямую блокирует Ха фактор, являясь мощным прямым ингибитором Ха фактора, селективно блокируя центр фермента (фактора).
Дабигатран является сильным конкурентным прямым ингибитором тромбина (IIа фактора).
Действие непрямых Ак заключается в нарушении синтеза неактивных факторов свертывания крови.
Варфарин, Аценокумарол, Фениндион, являясь антагонистами витамина К, будут ингибировать синтез К-зависимых факторов гемокоагуляции – VII, IX, X, II.
Спектр клинического применения антикоагулянтов весьма широк:
- Венозный тромбоз
- Легочная тромбоэмболия (ТЭЛА)
- Инфаркт миокарда
- Ишемический инсульт
- Послеоперационная профилактика тромбозов
Высокомолекулярный гепарин применяется при операциях на сердце, когда есть необходимость в экстракорпоральном кровообращении – подключение аппарата искусственного сердца.
Непрямые антикоагулянты довольно часто применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с заболеваниями клапанного аппарата сердца или с искусственными сердечными клапанами.
Хотя антикоагулянтная терапия, её выбор, оценка эффективности представляет собой серьезную проблему отдаленного периода после протезирования клапанов сердца и, безусловно, требует дальнейшего рассмотрения и клинических исследований.
При медикаментозной терапии ТЭЛА, принято разделять пациентов в зависимости от степени риска смертности в течении ближайших 30 дней.
Высокий риск – ТЭЛА сопровождается шоком и артериальной гипотензией,
Низкий – нет нарушений гемодинамики, нет перегрузки правых отделов сердца по ЭХО КГ, не повышены маркеры повреждения миокарда (в виде повышения тропонинов),
Средней риск – либо есть повышение маркеров, либо есть признаки перегрузки правых отделов сердца по ЭХО КГ.
В случае Высокого риска смертности, показано применение гепаринов с возможным переходом на пероральные препараты прямого действия после восстановления кровообращения.
В случае Низкого и Среднего рисков, возможно применение пероральных Ак прямого действия с первых дней.
Здесь препаратами выбора становятся Дабигатран, Ривароксабан и наилучшие клинические результаты демонстрирует Апиксабан.
Из побочных действий антикоагулянтов наиболее значимыми являются:
- Риск развития кровотечений
- Тромбоцитопения
- Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)
- Аллергические реакции
Здоровья, Знаний и Успеха!
С уважением, Сергей Александров.