Местные анестетики (Сергей Александров)
Доброго дня, уважаемые друзья!
Сегодня хочу затронуть тему местных анестетиков, точнее их базовой доклинической фармакологии.
Местные анестетики можно разделить на две группы:
- Сложные эфиры
- Замещенные амиды
По своей химической структуре они отличаются замещением гидроксильной группы –ОН ( в случае с эфирами O – R) на аминогруппу – NH2 (в случае с амидами NH-R).
- К первой группе сложных эфиров относятся Новокаин и Анестезин
- Ко второй группе замещенных амидов – Лидокаин, Артикаин, Бупивакаин
Рассмотрим механизм их действия.
В основе эффекта местных анестетиков (МА) лежит их воздействие на нервное волокно, где мишенью становится структурная единица волокна – нейрон.
При рассмотрении строения нейрона, выделим периодические разрывы в изолирующих миелиновых оболочках миелинизированных аксонов в местах аксональных мембран – перехваты Ранвье. Они соответствуют границе смежных нейролеммоцитов. Каждый межузловой сегмент представлен одним нейролеммоцитом.
Аксолемма перехватов Ранвье содержит множество потенциалзависимых Na-каналов, необходимых для поддержания импульсной активности.
Нервная проводимость в миелинизированных аксонов называется сальтаторной проводимостью (от лат. saltare — прыгать, скакать) из-за того, что потенциал действия «перескакивает» от одного узла к другому по всей длине аксона.
Затрата времени на возбуждение аксолеммы по всей длине резко сокращается. По этой причине в миелиновых волокнах скорость проведения импульса очень высока.
Рассмотрим эти участки нервного волокна более подробно.
В фосфолипидном бислое перехватов Ранвье выделяются белки, выполняющие роль ионных каналов. Через них внутрь клетки проникают ионы Na+, для начала процесса возбуждения. В состоянии покоя, мембрана клетки заряжена отрицательно, когда инициируется потенциал действия, ионные каналы для Na+ открываются и натрий входит внутрь клетки, мембрана меняет свой заряд на положительный и это определяет движение потенциала действия по всему нервному волокну.
Какую же роль играют МА в распространении возбуждения по нервному волокну?
Не имея свойств липофильности, ионизированные МА не могут проникнуть сквозь мембрану нервной клетки (ионизация МА сильно зависит от pH среды и диссоциируют они в среде кислой), а вот в неионизированном состоянии МА свободно проникает через фосфолипидный бислой и накапливается внутри клетки. Диссоциируя внутри клетки, приходя в состояние ионизации и не имея возможности выхода обратно, МА перекрывают вольтажзависимые Na+ каналы, блокируя ионам Na+ путь в клетку, предупреждая развитие возбуждения нервного волокна.
Обратим внимание на свойства МА.
— Первая и важнейшая характеристика МА это их липофильность –то, насколько легко они проникнут внутрь клетки, определит их мощность действия.
— Второе свойство – их химическая структура, определяющая их метаболизм. МА, относящиеся к группе сложных эфиров, будут разрушаться в плазме крови под действием ферментов гидролизующих сложные эфирные связи – эстераз. В противовес сложным эфирам, МА из группы замещенных амидов будут метаболизироваться в печени под действием цитохрома Р-450.
— Третье свойство это константа диссоциации. Характеристика определяет скорость наступления эффекта МА. Чем ниже константа диссоциации, чем больше недиссоциированных молекул МА, чем больше молекул попадет внутрь нервной клетки, тем выше скорость наступления эффекта.
— Четвертая характеристика это способность связываться с белками (в нашем случае с Na+ каналами). Это свойство определяет длительность действия МА, а так же, их системную токсичность. Чем выше способность МА связываться с Na+ каналом, тем длительнее будет действие и, соответственно, выше системная токсичность.
Перейдем к фармакологическим эффектам МА.
— Анестезирующий эффект, связан с блокадой Na+ каналов болевых и чувствительных нейронов. Порядка ради, рассмотрим проводящие пути болевой чувствительности. Это нейроны, воспринимающие болевую импульсацию. От болевых рецепторов туловища, шеи и конечностей Аδ- и С-волокна первых чувствительных нейронов (их тела находятся в спинальных ганглиях) идут в составе спинномозговых нервов и входят через задние корешки в спинной мозг, где разветвляются в задних столбах и образуют синаптические связи прямо или через интернейроны со вторыми чувствительными нейронами, длинные аксоны которых входят в состав спиноталамических путей. При этом они возбуждают два вида нейронов: одни нейроны активируются только болевыми стимулами, другие – конвергентные нейроны – возбуждаются также и неболевыми стимулами. Вторые нейроны болевой чувствительности преимущественно входят в состав боковых спиноталамических путей, которые и проводят большую часть болевых импульсов. На уровне спинного мозга аксоны этих нейронов переходят на сторону, противоположную раздражению, в стволе головного мозга они доходят до таламуса и образуют синапсы на нейронах его ядер. Часть болевой импульсации первых афферентных нейронов переключаются через интернейроны на мотонейроны мышц-сгибателей и участвуют в формировании защитных болевых рефлексов.
Читать еще статьи автора: Миорелаксанты (Сергей Александров)
— Антиаритмический эффект связан с блокадой Na+ каналов проводящей системы сердца. МА удлиняют фазу 0 возбудимости сердечной мышцы, уменьшая проводимость и возбудимость ; удлиняют фазу 4, ослабляя автоматизм. Вплоть до полной сердечной остановки, поэтому не используйте растворы новокаина для в/в инъекций, если Вы не реаниматолог и асистолия не Ваша цель)))
— Антиноцицептивный эффект достигается системным действием МА и осуществляется благодаря блокаде Na+ каналов синапса нерва в спинном мозге, ингибируя выделение медиаторов боли – глутамата и вещества Р, блокируя возбуждение глутаматных NMDA и нейрокиновых NK рецепторов вставочного нейрона.
— Антиагрегантный эффект МА реализуется за счет возможности блокировки МА кальциевых каналов в тромбоцитах и снижении их агрегации.
— Противовоспалительный эффект достигается путем снижения накопления нейтрофилов и снижении концентрации провоспалительных цитокинов.
— Антибактериальный эффект МА связан непосредственно с повреждением МА мембран микробных клеток.
Из побочных эффектов МА можно выделить:
- Аллергические реакции
- Системная токсичность МА – нейро — и кардиотоксичность
В заключение замечу, что частота возникновения аллергических реакции у сложных эфиров выше, чем у замещенных амидов, за счет образования парааминобензойной кислоты в ходе гидролиза сложных эфиров. Сила и длительность действия у амидов выше, чем у сложных эфиров, из-за более высокой способности связываться с Na+ каналами нервных клеток у амидов. Однако, именно это свойство обуславливает более высокую системную токсичность последних.
Здоровья, Знаний и Успеха!
С уважением, Сергей Александров.