Уважаемые читатели!
Сегодня, продолжая тему инсулина, хочу рассмотреть механизмы, за счет которых инсулин реализует свои эффекты в клетке.
На поверхности заинтересованных клеток есть рецепторы инсулина – инсулинчувствительные тирозинкиназные рецепторы.
Воздействуя на эти рецепторы, инсулин реализует срочные, быстрые и отставленные (медленные) эффекты.
Первый и главный срочный эффект – снижение уровня сахара в крови путем открытия двери для проникновения глюкозы внутрь клетки.
Связываясь с тирозинкиназным рецептором, инсулин меняет его конформацию, что ведет к высвобождению из внутриклеточных везикул и переносу на клеточную мембрану ГЛЮТ4.
GLUT4 (ГЛЮТ-4, глюкозный транспортёр тип 4) — инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы, осуществляет перенос глюкозы, посредством облегчённой диффузии через клеточную мембрану под контролем инсулина.
GLUT4 локализован в следующих органах: жировая ткань, скелетные мышцы, сердечная мышца (миокард).
GLUT4 представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 509 аминокислотных остатков. Четвертичная структура включает в себя 12 трансмембранных доменов. N- и С-концевая части располагаются внутри цитоплазмы.
ГЛЮТ4, активизированный инсулином, пропускает глюкозу внутрь клетки через клеточную мембрану, уровень сахара в крови падает.
Относительно быстрые эффекты инсулина так же связаны с изменением конформации тирозинкиназного инсулинчувствительного рецептора.
Рецептор, представляющий из себя белок (да, здесь будет много белков, ибо жизнь – есть способ существования белковых тел))), состоит из альфа и бэта субединиц, из которых бэта – погружены в цитоплазму, находясь уже внутри клетки. Альфа и бэта субединицы связаны между собою дисульфидными мостиками. Сам тирозинкиназный рецептор обладает аутоферментативной активностью и, после присоединения к нему инсулина, сам себя фосфорилирует, изменяя свою конформацию. Фосфорилирование происходит по остаткам аминокислоты Тирозин на бэта цепях. Тирозин фосфорилируется по гидроксильной группе, отходящей от бензольного кольца.
Далее в игру вступают белки – адаптеры IRS-1 и SHC.
Субстрат инсулинового рецептора 1 (IRS-1) представляет собой адаптер сигнального белок , который у человека кодируется IRS-1 ген . Это белок 131 кДа с аминокислотной последовательностью из 1242 остатков.
SHC — адаптерный белок, участвующий в переносе сигнала от активированных рецепторов факторов роста.
Адаптеры IRS-1 и SHC, взаимодействуя с бэта единицами тирозинкиназного рецептора, фосфорилируются по остаткам своего тирозина, приобретая активность.
Фосфорилированные субстраты IRS-1 и SHC взаимодействуют с Фосфоризитол- 3- киназой, фосфорилируя Протеинкиназу В.
Семейство протеинкиназ B (PKB) человека включает в себя три внутриклеточных белка, кодируемых генами AKT1, AKT2, AKT3. PKB присоединяют к разнообразным цитозольным белкам остатки фосфорной кислоты, регулируя таким образом их активность. Белки семейства протеинкиназ В играют важную роль в регуляции клеточного цикла, апоптоза, метаболизма глюкозы, ангиогенезе.
Активная Протеинкиназа В может активировать фосфодиэстеразу, и активная ФДЭ, превращая цАМФ в «просто АМФ», ингибирует эффекты глюкагона или адреналина, опосредуемые через цАМФ.
Также Протеинкиназа В может фосфорилировать ФосфоПротеинФосфатазу. ФПФ дефосфорилирует фосфат у гликогенсинтазы, активируя её и усиливая синтез гликогена, а так же дефосфорилируя (здесь — инактивируя) ферменты распада гликогена. Таким образом, включая один метаболический путь (синтеза гликогена) и ингибируя другой (его распада).
Отставленные (долгие) эффекты инсулина берут свое начало так же, как и быстрые – в изменении конформации и аутофосфорилировании инсулинчувствительного клеточного рецептора по гидроксильной группе тирозина и, далее, фосфорилировании IRS-1 и SHC…Однако дальше путь идет несколько иначе))).
IRS-1 и SHC приобретают сродство к цитоплазматическим белкам GRB-2 и SOS, фосфорилируя их.
Связанный с рецептором фактора роста белок 2, также известный как Grb2, представляет собой белок-адаптер, участвующий в трансдукции сигнала, клеточной коммуникации.
Далее на арену выходит G-белок Ras.
G-белки (англ. G proteins) — это семейство белков, относящихся к ГТФазам и функционирующих в качестве вторичных посредников во внутриклеточных сигнальных каскадах. G-белки названы так, поскольку в своём сигнальном механизме они используют замену GDP на GTP как молекулярный функциональный «выключатель» для регулировки клеточных процессов.
Ras являются мембраносвязанными белками, участвующими в передаче сигнала.
Заменяя ГДФ на ГТФ, Ras активизирует фермент Raf-киназу, которая запускает каскад митогенактивированных киназ – MAPKK активирует MAPK при помощи переноса на нее фосфатной группы с АТФ.
MAPK проникает в ядро клетки и фосфорилирует транскрипционные факторы, которые влияют на продукцию М-РНК.
Таким образом, инсулин, реализуя свои отставленные (долгие) эффекты усиливает синтез необходимых клетке белков.
Подводя итог – реализуя свои долгие эффекты, инсулин в жировой ткани активирует Ацетил Со-А карбоксилазу, усиливая синтез жирных кислот, в мышечной ткани – усиливается синтез (при необходимости) структурных белков;
реализуя быстрые эффекты, инсулин стимулирует гликогенез, подавляя гликогенолиз;
срочным эффектом инсулина является понижение сахара крови.
Здоровья, Знаний и Успеха!
С уважением, Сергей Александров.